Bu, Çözülmemiş Daha Birçok Hastalığın Nedeni Olabilir

Klinik tıp ve temel biyolojiden uluslararası bir araştırma ekibine göre, proteinler genellikle “hücresel kondensatlar” olarak bilinen hücreler içinde protein açısından yoğun spesifik damlacıkları işgal eder. Bu proteinler, proteini uygun kondensatına yönlendiren tanımlayıcı işaretler olarak hizmet eden sekans özelliklerine sahiptir.

Ancak bu etiketler bozulursa, proteinler yanlış kondensat içinde kalabilir. Araştırmacılar, bu yanlış yerleştirmenin çok sayıda çözülmemiş hastalığın kaynağı olabileceğine inanıyor.

Çalışmanın sonuçları prestijli Nature dergisinde yayınlandı.

BPTA sendromundan mustarip bireyler, bacaklarında eksik tibia kemikleri ve azalmış beyin boyutu ile birlikte, kısaltılmış parmaklar ve ekstra ayak parmakları dahil olmak üzere anormal uzuvlara sahiptir.

Araştırmacılar, sendromun, kritik bir proteinin, hücre çekirdeğinde yer alan protein açısından zengin, büyük bir damlacık olan nükleolusa göçüne yol açan spesifik bir genetik değişiklik tarafından ortaya çıkarıldığını keşfettiler. Bu bozulma, nükleolar yoğunlaşmanın işlevini engelleyerek gelişimsel bozuklukların tezahürüne yol açar.

Charité – Universitätsmedizin Berlin’deki Tıbbi ve İnsan Genetiği Enstitüsü’nden Denise Horn, “Bu tek hastalıkta keşfettiğimiz şey,” daha birçok hastalık için geçerli olabilir.

“Muhtemelen sadece bir kez var olan nadir bir tek boynuzlu at değildir. Şimdiye kadar fenomeni göremedik çünkü nasıl bakacağımızı bilmiyorduk.”

Berlin’deki Max Planck Moleküler Genetik Enstitüsü’nden (MPIMG), Schleswig-Holstein Üniversite Hastanesi’nden (UKSH) bilim adamları ve diğer uluslararası katılımcılarla işbirliği içinde çalışan ekip, daha iyi bir anlayışa yol açabilecek teşhisler için yeni yollar açıyor. diğer birçok hastalık ve potansiyel olarak gelecekteki tedaviler.

MPIMG’de Araştırma Grubu Lideri olan Denes Hnisz, “kalıtsal hastalıklar ve kanser de dahil olmak üzere çok çeşitli hastalıklarda rol oynayabilecek” yeni bir mekanizmayı ortaya çıkardığını iddia ediyor.

Aslında, bulunan yaklaşık 600 özdeş mutasyondan 101’i çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilmiştir.

Lübeck ve Kiel’deki UKSH’den insan genetikçisi Malte Spielmann’a göre, “Asıl çalışma şimdi başlıyor” ve “hastalığa neden olan bu tür mutasyonlara sahip daha fazla gen bulun ve şimdi bunların etki tarzlarını test edebilir” bekleniyor.

garip bir mutasyon

“Brakifalanji-polidaktili-tibial aplazi/hipoplazi sendromu” olan kişilerde, hastalığın zaten uzun olan adıyla (BPTAS) yalnızca kısmen açıklanan uzuvlar, yüz, sinir sistemi ve kemik sisteminde karmaşık ve çarpıcı malformasyonlar vardır.

Charité’deki Tıbbi ve İnsan Genetiği Enstitüsü’nde klinik genetikçi olan Martin Mensah’a göre, dünya çapında ondan az kayıtlı örneği olan bozukluk sadece olağandışı değil, aynı zamanda aşırı derecede nadirdir.

O ve ekibi, beş hastanın genomlarını sıraladı ve hepsinde HMGB1 proteinini kodlayan gende mutasyonlar olduğunu keşfetti.

Bu protein, genleri okurken olduğu gibi diğer moleküllerin DNA ile etkileşimini artırır ve hücre çekirdeğindeki genetik bilgiyi düzenler.

Farelerde bu gen her iki kromozomdan da silinirse sonuç embriyonik ölümdür. Bununla birlikte, mutasyonun sadece bir kopyasına sahip bazı bireylerde, hücreler diğer kromozomdaki bozulmamış kopyayı kullanmakta ve bu da sadece hafif bir nörogelişimsel gecikmeye yol açmaktadır. Ancak yakın zamanda tespit edilen örnekler bu kalıba uymamaktadır.

Charité (BIH) ve Charité’deki Berlin Sağlık Enstitüsü tarafından yürütülen Klinisyen Bilim Adamı Programının bir üyesi olan Mensah’a göre, ilgisiz beş kişinin tümü aynı ultra nadir hastalığı gösterdi ve pratikte aynı mutasyona sahipti.

Mensah’a göre “Bu nedenle HMGB1 mutasyonunun hastalığın nedeni olduğundan eminiz. Bununla birlikte, o noktada, özellikle işlev kaybı mutasyonlarının başka fenotiplerle sonuçlandığı bildirildiğinden, gen ürününün işlevsel olarak nasıl hastalığa neden olduğu hakkında hiçbir fikrimiz yoktu.”

Yüklü uzantılara sahip proteinler

Ayrıntılı bir inceleme, çeşitli HMGB1 mutasyonlarının etkilerinin değiştiğini buldu. Dizileme sonuçlarına göre, HMGB1 geninin son üçte biri için okuma çerçevesi, ciddi anormallikleri olanlarda yer değiştirir.

Protein translasyonunun ardından, uygun alan artık negatif yüklü amino asit yapı taşları yerine pozitif yüklü amino asit yapı taşları ile donatılmıştır.

Bu, dizi üçe bölünemeyen bir dizi genetik harften yoksunsa olabilir, çünkü tam olarak üç ardışık harf her zaman proteinin bir yapı taşını kodlar.

Proteinin kuyruğu ise net bir yapıya sahip değildir. Bunun yerine, bu kısım molekülden gevşek bir lastik bant gibi dışarı çıkar.

“Kendinden düzensiz bölgeler” olarak da bilinen bu protein kuyruklarının işlevlerini araştırmak zordur, çünkü genellikle yalnızca diğer moleküllerle birleştiklerinde işlev görürler. Mutasyonları nasıl hastalığa neden olabilir?

Hücredeki protein damlacıkları

Tıbbi araştırmacılar, bu bilmeceye bir çözüm bulmak için kritik genleri düzenleyen hücresel yoğunlaşmalar konusunda uzmanlaşmış MPIMG biyokimyacıları Denes Hnisz ve Henri Niskanen’e başvurdu.

Bu damlacık benzeri varlıklar, salata sosunun yağ ve sirke damlacıkları gibi davranışlar sergiliyor. Çevrelerinden izole edilmişlerdir, çeşitli farklı moleküllerden oluşurlar ve dinamik değişimlere uğrayabilirler.

Niskanen, “Pratik nedenlerle hücrede yoğuşma oluşur” diye düşünüyor.

Bu yaklaşımda, moleküller belirli bir amaç için, örneğin bir genin okunması gibi, bir araya kümelenir. Yalnızca bu sürece birkaç yüz proteinin dahil olduğunu tahmin ediyor.

Niskanen, bu bağlamda protein uzantılarının fiziksel özelliklerinin önemini vurgulamak için kondensatlar örneğini kullanır: “Açık bir biyokimyasal role sahip olma eğiliminde olmayan, özünde düzensiz bölgelerin, kondensatların oluşumundan sorumlu olduğu düşünülmektedir.”

“Birbirini nispeten sıkı tutan ve çok az çabayla ayrılabilen birçok gevşek lastik banttan kolayca bir top yapabilirim. Öte yandan, pürüzsüz bir misina ya da yapışkan bant yumağı oldukça farklı davranırdı.”

Katılaşan damlacıklar

Mikroskop altında, hücre çekirdeğinin içindeki nükleolusu oluşturan yoğunlaşma, yaygın olarak koyu renkli bir benek olarak görünür. Pek çok pozitif yüklü protein bu bölgede asılı kalma eğilimindedir. Bu yoğuşma, hücresel süreçler için hayati öneme sahiptir, çünkü bunların çoğu protein sentezi için gerekli makineyi sağlar.

Hücre kültürlerinin yanı sıra izole protein ile yapılan testler, pozitif yüklü bir moleküler kuyruğa sahip olan mutant protein HMGB1’in de nükleolusa çekildiğini ortaya çıkardı.

Bununla birlikte, değiştirilmiş protein alanı yağlı, yapışkan bir bileşen kazandığından, topaklanma eğilimi gösterir. Niskanen, nükleolusun sıvı benzeri özelliklerini kaybettiğini ve daha katı hale geldiğini mikroskopla görebildi.

Bu, hücrelerin temel görevlerini yerine getirme yeteneklerini azalttı; sonuç olarak, mutant proteini içeren bir kültürde, mutasyona uğramamış hücrelerin kültüründen daha fazla hücre telef oldu.

veritabanlarının analizi

Ekip daha sonra benzer vakalar olup olmadığını görmek için binlerce insandan alınan genomik verilerin veritabanlarını inceledi. Aslında, araştırmacılar 66 proteinde bu tür 600’den fazla mutasyon tespit edebildiler, bunların her biri proteinin okuma çerçevesinin değişmesine ve hem daha pozitif yüklü hem de “yağlı” hale gelmesine neden oldu. Varyantların 101’i daha önce çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilmişti.

Ekip, hücre kültüründe bir test için 13 mutant gen seçti. Mutant proteinler, 13 örnekten 12’sinde nükleolde lokalize olmayı tercih etti. Nükleol işlevi, incelenen proteinlerin yaklaşık yarısı tarafından tehlikeye atıldı ve BPTA sendromunun hastalık mekanizmasını yansıtıyordu.

Mevcut hastalıklara yeni nedenler

Araştırmayı yürüten Malte Spielmann, bu çalışmanın ufuk açıcı bir etkisi olabileceğini söylüyor. Gelecekte, bazı genetik hastalıkların nedenlerini kesinlikle açıklığa kavuşturabiliriz ve umarım bir gün onları tedavi edebiliriz.”

Ancak Horn’a göre bu yeni bilgiyle bile “BPTAS gibi doğuştan genetik hastalıkları tedavi etmek neredeyse imkansız”.

“Malformasyonlar zaten anne karnında geliştiği için, gelişmeden önce ilaçlarla tedavi edilmeleri gerekirdi. Bunu yapmak çok zor olurdu.”

Hnisz, tümör hastalıklarının da büyük ölçüde genetik olarak belirlendiğini ekliyor: “Hücresel yoğunlaşmalar ve ilgili faz ayrımı, kanserde de rol oynayan hücrenin temel bir mekanizmasıdır. Bunun için hedefe yönelik tedaviler geliştirme şansı çok daha iyi.”

Kaynak: 10.1038/s41586-022-05682-1

İmaj Kredisi: Sean Gallup/Getty Images